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专题笔谈·造血干细胞微移植 | 造血干细胞微移植治疗的现状与挑战

发布时间：2024-07-29  I   作者：中国实用内科杂志

        随着人口老龄化加速，白血病、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）等血液系统恶性肿瘤发病率逐年上升[1-2]。急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）中位诊断年龄为68岁，60~65岁AML患者5年总体生存（overall survival，OS）率<25%，70岁以上患者5年OS率不足10%，总体预后差[3]。80%的MDS患者年龄超60岁，5年OS率仅为31%[4]。老年患者因体能状态差、高危遗传学改变、耐药等因素生存结局极差[3]。

        异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）通过预处理、输注同种异体造血干细胞，供体完全植入发挥移植物抗肿瘤（graft-versus-tumor，GVT）效应，移植物抗宿主病（GVHD）发生率高是移植后非复发主要死因[5]。此外，allo-HSCT感染风险大、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合供者来源相对受限等因素使其广泛应用受到限制[6]。2011年中国艾辉胜团队在国际上首次提出造血干细胞微移植（microtransplantation，MST）技术，将化疗、造血干细胞移植与细胞治疗相结合，从而发挥抗肿瘤效应[7]。MST提高了患者完全缓解（completeremission，CR）率、OS率和疾病无进展生存（disease-free survival，DFS）率，安全性高，在血液恶性肿瘤尤其老年急性髓系白血病（elderly acute myeloid leukemia，EAML）患者中疗效显著[8]。MST作为新型细胞治疗技术在国内外产生巨大反响，近年来进行了诸多临床研究。本文就造血干细胞MST治疗现状及面临的挑战进行如下综述。

1. 造血干细胞MST概述

        MST通过将常规化疗和（或）靶向治疗与粒细胞集落刺激因子动员的HLA不全相合同种allo-HSCT相结合，形成以供者微嵌合体为特征，诱导产生抗肿瘤效应并有效避免GVHD发生，促进造血及免疫功能恢复的新型细胞免疫治疗手段[9-10]。MST目前被用于急性白血病、MDS、复发/难治性（relapse/refractory，R/R）淋巴瘤、MM及部分实体肿瘤临床研究当中，尝试为肿瘤治疗提供更多可能性。

        MST作为新型细胞免疫疗法具有如下优势：（1）供者来源广泛：选择HLA配型0~7点相合亲缘或非血缘关系健康人作为供者，但不推荐应用HLA8~10/10相合同胞作为微移植供者，供者选择较经典allo-HSCT广泛[11]；（2）形成微嵌合体：MST患者行“预处理”后，间断多次输注供者外周血造血干细胞形成短暂或持续性微嵌合体（供者细胞<1%），避免形成混合性或完全性嵌合体，诱导产生抗肿瘤效应并有效避免GVHD的发生[12]；（3）血液学毒性小：MST明显缩短受者白细胞、血小板和红细胞三系的恢复时间，降低感染、出血风险[11]；（4）促进免疫功能恢复：多次输注供者造血干/组细胞在诱导GVT效应的同时刺激受者免疫活性细胞产生受者抗肿瘤（recipient-versus-tumor，RVT）作用，改善患者OS[11]。

2. MST机制研究

2.1　MST抗肿瘤机制　

        经典allo-HSCT主要通过供体移植物中的同种异体反应性αβT细胞杀死受体白血病细胞发挥移植物抗白血病（GVL）效应[13]。MST治疗中供者干细胞常以极低水平存在于受者体内（即形成微嵌合状态），仅凭GVT效应消灭肿瘤细胞似乎不大可能。有假说认为输注HLA不相合干细胞通过诱发受者释放大量细胞因子（如IL-2、IL-12、IL-18等）增强抗肿瘤作用，但该假说尚未得到证实[2,10]。郭梅等[14]发现MST治疗后WT1+CD8+T淋巴细胞水平显著上升，该群细胞可由供者和受者同时产生，间接反映MST可能从GVT、RVT两方面发挥抗肿瘤作用。David等[15]发现CD4+T细胞和CD8+T细胞协同促进γ干扰素释放在GVT效应中发挥重要作用。CD3+T细胞数量被发现与MST疗效相关，CD3+T细胞计数高于1.8×108/kg时受者OS和无白血病生存期（leukemia-free survival，LFS）均显著延长[11,16]。此外，NK细胞数量增加被发现可能与增强MST抗肿瘤效应相关[17]。但NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T以及CD3+T细胞等免疫活性细胞如何加强抗肿瘤效应具体机制不清。

2.2　MST促造血恢复机制　

        MST治疗后患者三系造血恢复时间缩短，感染、出血风险减小是其优势之一[10,17]。供者干细胞可能通过促进造血分化刺激因子释放来加快受者造血恢复[9]。足疗程、强化疗、疾病缓解程度被认为与加快造血恢复相关[18]。研究发现linckit+sca1+细胞亚群增殖可促进MST受者造血恢复，受体来源linckit+sca1+细胞亚群从MST后第1天0.15%增加至移植后第10天1.9%，与三系造血恢复趋势一致，证明其可能与造血恢复存在某种关联[19]。MST促进造血恢复机制尚未明确，其对减少MST治疗后并发症意义非凡，值得在未来进行更深入的探究。

3. MST治疗的临床应用领域

3.1　急性白血病

3.1.1　老年急性髓系白血病　

        EAML患者因体弱、基础病多、无法耐受强化疗、高危遗传学或基因突变所致耐药等因素导致生存期短[3]。EAML患者强化疗缓解率低，CR率为40%~50%，早期死亡率高达31%，化疗联合allo-HSCT治疗的EAML患者3年OS率约40%[3]。尽管降低强度预处理化疗allo-HSCT可用于EAML患者，但GVHD等移植并发症限制了其广泛应用[6]。

        MST在EAML患者中应用最为广泛，目前已在国内外多家中心EAML患者治疗中取得不错的成效[7]。Hu等[9]纳入的111例EAML患者中，80例行MST治疗，15例行化学治疗，16例行支持治疗，将MST治疗患者根据有无高危因素分为高危组（n=50）和标危组（n=30），结果显示MST组1年OS率高于化学治疗组（57.7%比37.3%）；高危MST组、标危MST组和化学治疗组2年OS率分别为22%、35.9%和18.7%；MST组LFS显著高于化学治疗组（10.0±1.1个月比5.0±2.8个月）；高危MST组、标危MST组和化学治疗组复发率依次为48.1%、41.7%和85.7%；化学治疗组1年累积复发率（83.3%）显著高于高危MST组（58.1%）和标危MST组（56%）。2017年多中心临床研究入组EAML患者185例，根据年龄分为4个组，分别为60~64岁组、65~69岁组、70~74岁组、75~85岁组。4个年龄组患者CR率为75.4%、70.2%、79.1%、73.1%；2年OS率为63.7%、66.8%、34.2%和14.8%；1年累积复发率为23.2%、22.9%、58.2%、69.0%；2年累积复发率为39.7%、32.5%、70.1%、79.3%；中位复发时间为8.5个月[20]。Allo-HSCT治疗的AML患者早期复发率为20%~50%、远期复发率为4.2%，均低于MST治疗患者[21]。

3.1.2　中青年急性髓系白血病　

        2012年Guo等[14]报道了101例缓解后接受MST联合中大剂量阿糖胞苷治疗的中青年AML患者，低危组20例，中危组81例。低危组与中危组6年LFS率为84.4%比59.2%，6年OS率为89.5%比65.2%，中位随访时间51个月，随访期间复发率达23.8%。MST治疗缓解后中青年AML患者安全有效，造血恢复快且未发生GVHD[14,18]。MST治疗中青年AML疗效获益目前仍无法超越传统allo-HSCT。

3.1.3　急性淋巴细胞白血病　

        费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）侵袭性强，预后差[22]。传统治疗主要包括化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）以及allo-HSCT。Cai等[23]将诱导缓解后Ph+ALL患者根据治疗方式不同，分为MST联合TKIs组（简称MST组）、化学治疗组以及HSCT联合TKIs组（简称HSCT组）。MST组、化学治疗组以及HSCT组中位OS分别为66.9个月、27.7个月、12.1个月；2年OS率依次为91%、80%、39%；4年OS率为91%、36%和56%；2年LFS率依次为91%、41%、53%；4年LFS率为72%、31%、33%；2年血液学复发率分别为9%、56%、20%；4年血液学复发率依次为28%、67%、20%。目前MST治疗缓解期ALL疗效研究较少。一项基于Hyper-CAVD化疗联合MST治疗缓解后ALL患者的单中心回顾性研究发现，48例患者4年OS和LFS分别为62%和35%，4年累计复发率高达65%，复发是降低LFS的主要原因[24]。

3.2　骨髓增生异常综合征　

        MDS多见于老年患者，至今为止治疗效果不容乐观。单药地西他滨或联合其他化疗药物治疗MDS患者CR率为9%~37%，OS仅10~19个月，LFS为6~12个月[25]。Hu等[26]临床研究纳入21例MDS患者接受地西他滨和阿糖胞苷预处理后联合MST治疗，CR率为52%，2年OS率高达85%，2年DFS率43%，复发率为45.5%，化疗联合MST可能为高危MDS有效治疗策略，但复发率高的问题仍不可忽视。

3.3　多发性骨髓瘤　

        MM作为浆细胞恶性克隆性疾病，好发于老年患者，中位发病年龄69岁，异质性强，多数患者面临缓解后复发[27]。新药及免疫治疗时代，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗、核输出蛋白抑制剂等新药不断推出，患者CR率可达80%[28-29]。个案报道MM合并肾功能衰竭的80岁老年患者经MST治疗后达CR并持续8年[30]。2016年中国陈文明教授团队牵头微移植与自体移植治疗部分缓解及以上的多发性骨髓瘤患者疗效、安全性、2年无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS对比的临床试验（NCT02981199），此外国内多家中心也在进行MST治疗MM的观察研究，但目前相关报道甚少。

3.4　淋巴瘤　

        细胞免疫治疗时代，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治疗对改善R/R淋巴瘤患者生存结局具有里程碑意义，但因耐药、肿瘤脱靶效应等一些患者终将面临疾病复发或进展。MST作为新型细胞免疫治疗手段，已被报道用于小部分R/R淋巴瘤患者[31]。10例R/R淋巴瘤患者在接受HyperCVAD/MA（环磷酰胺+吡喃阿霉素+地塞米松/甲氨蝶呤+阿糖胞苷）化疗后输注HLA单倍体相合亲缘供者外周血干细胞，治疗后CR率达60%，1年、3年OS率和DFS率均为60%。6例CR患者至随访结束未复发，其余4例患者治疗后未缓解，疾病进展后死亡，所有患者全程未发生GVHD[32]。CD19 CAR-T治疗R/R大B细胞淋巴瘤1年OS率76.8%，CR率50%，可治愈30%~40%的R/R淋巴瘤患者[33]。尽管MST毒副反应远小于CAR-T，但其疗效相较CAR-T优势不明显。

3.5　非血液系统恶性肿瘤　

        MST除应用于血液系统恶性肿瘤治疗外，在恶性实体肿瘤领域已有相关的临床研究正在进行。孙琪云等[34]报道了MST治疗恶性实体肿瘤（乳腺癌4例、肺癌4例、肺癌4例、胃癌3例，胰腺癌、纵隔精原细胞癌、结肠癌、平滑肌肉瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、肾小细胞癌、前列腺癌各1例），随访2个月至2年，2年PFS、OS率分别为25%、31.5%。目前MST治疗恶性实体肿瘤初显成效，但样本量少，未来需大队列的研究进行验证。

4. MST治疗面临的挑战

        尽管MST在国内外多项临床研究当中如前所述，展现出高缓解率、总生存期延长、造血恢复时间缩短、感染风险降低、低GVHD发生率等优势，使患者获益明显[18]。但目前在MST治疗过程中仍面临诸多挑战。

4.1　降低疾病复发率　

        尽管大量临床研究表明MST可提高肿瘤患者CR率及OS率，但其抗肿瘤效应弱于经典allo-HSCT，患者总体复发率较高。MST治疗EAML患者中位复发时间为8.5个月，1年累计复发率为23.2%~69.0%，2年累计复发率达39.7%~79.3%[9]；MST治疗中青年AML患者随访期51个月复发率为23.8%；Ph+ALL患者2年、4年血液学复发率分别为9%、28%；MDS患者在MST治疗后2年复发率高达45.5%[26]。综上，尽管MST规避了GVHD风险，如何克服其居高不下的复发率是目前面临的巨大挑战。

        MST发挥抗肿瘤效应的具体机制尚不明确，CD3+T细胞、NK细胞、WT1+CD8+T数量增多被发现可能与GVT效应增强相关，但免疫活性细胞如何影响抗肿瘤效应尚不知晓[17,30]。研究发现MST中HLA完全不相合非亲缘供者来源干细胞疗效优于部分相合亲缘供者干细胞，并推测抗肿瘤效应可能与HLA完全不合非亲缘供者干、祖细胞具备更强的免疫攻击和调节作用有关[16]。明确MST发挥抗肿瘤的机制，改良MST技术识别并提取供者来源可在受体内发挥高效持久抗肿瘤效应的免疫活性细胞和细胞因子，增强抗肿瘤效应、降低复发率并同时分离GVHD是MST临床应用中亟待解决的难题[24]。

4.2　扩大MST应用领域　

        经典造血干细胞移植术作为恶性血液肿瘤患者缓解后巩固治疗、复发及进展挽救性治疗强有力的治疗措施。MST现主要用于EAML治疗，中青年AML患者体能状态可、化疗耐受性良好、基础疾病较少，一般可耐受传统alloHSCT，AML仍是经典allo-HSCT首要适应证，目前allo-HSCT在中青年AML患者中的地位不可动摇[35]。MST治疗的中青年AML患者复发率高，提升MST技术并扩大其显效范围，需在未来进行更深入的探究。

        MST在淋巴瘤、MM乃至恶性实体肿瘤中临床应用甚少。新药及免疫治疗时代，淋巴瘤和MM患者用药选择逐渐增多，新药治疗甚至可实现深度甚至完全缓解，显著延长患者OS和DFS[29,36]。化疗诱导缓解序贯自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）可使MM患者PFS达18~27个月[36]。新药靶向治疗时代，高危复发侵袭性B细胞淋巴瘤患者经大剂量化疗联合auto-HSCT治疗后3年PFS和OS率分别为63%和68%，显著改善了患者生存结局，auto-HSCT非复发死亡率较低，安全性相对较高，总体疗效可观[37-38]。MST在淋巴瘤和MM应用甚少，我们考虑与新药及ASCT极大程度改善了该类患者的生存结局相关。未来需要我们临床科研工作者加强对淋巴瘤、MM和其它恶性实体肿瘤的临床研究及应用评估，扩大MST应用领域，填补其空缺，未来使更多患者从中获益。

4.3　无“商业化”干细胞产品　

        MST需健康供者提供造血干细胞，经专业团队对干细胞进行特殊处理，使其在多中心推广相对受限。干细胞保存程序复杂，所需设备并非所有血液病治疗中心均拥有，且MST造血干细胞未能实现如商品化CAR-T细胞一样的商业细胞株，从一定程度上限制了MST在全国各地市级医院推广应用。

5. 展望

        MST作为细胞免疫治疗新策略，在血液肿瘤患者尤其是EAML中疗效可喜，并已在国内外多个中心相继开展。如何改良MST技术以降低疾病复发率是未来MST治疗面临的重大挑战之一。MST发挥抗肿瘤效应、促造血及免疫功能恢复机制不明，需进一步探索。未来需要我们科研工作者进行大宗的临床研究填补MST在淋巴瘤、MM等血液恶性肿瘤以及恶性实体肿瘤治疗当中的空缺，扩大MST应用范围，使其有望在未来成为血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤乃至非恶性疾病系统性红斑狼疮、糖尿病等疾病安全高效的治疗手段。

参考文献（略）

病者愈 健者久 医者简

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